Les macrophages M4 : un nouveau type de réservoir à cibler pour éradiquer le VIH-1
Un des obstacles majeurs à la guérison des patients infectés par le VIH-1 est la persistance des virus cachés dans des « réservoirs » d’où ils sont activement produits dès l’arrêt des thérapies anti-rétrovirales efficaces. Les scientifiques dont des chercheurs de l'Institut Cochin (CNRS/ Inserm/ Université Paris Cité) ont identifié et caractérisé un nouveau type de réservoirs dans les macrophages muqueux de patients infectés par le VIH-1. Ils montrent qu’une alarmine, molécule inflammatoire, stimule le réveil de la production virale en modifiant le métabolisme de ces macrophages. Ces résultats, publiés dans la revue Nature communications, pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles pour l’éradication de l’infection.
De nombreuses évidences montrent que les macrophages présents dans les tissus comme les tissus génitaux infectés précocement par le VIH-1 constituent un nouveau type de réservoir, en plus du réservoir bien caractérisé établi dans les lymphocytes T CD4+. Ces réservoirs sont un obstacle à l’éradication du virus chez les personnes infectées vivant avec le VIH-1 car c’est à partir de ces réservoirs que dès l’arrêt des traitements anti-rétroviraux combinés (cART), la production de virus se remet en marche.
Les scientifiques ont isolé les macrophages résidents de la muqueuse urétrale d’hommes séropositifs sous traitement cART depuis plusieurs années (parfois 20 ans) ne présentant plus de virus détectable dans le sang, et caracterisé leur capacité à produire des virus infectieux. Les résultats montrent que des macrophages d’un nouveau type dénommé M4 (caractérisés par la présence à leur surface des récepteurs CD206, IL-1-R, IL-4-R, et exprimant les protéines S100A8 et MMP-7) constituent un des principaux réservoirs susceptibles de relancer l’infection. Ce type de réservoir macrophagique avait été négligé jusqu’à présent, l’attention étant surtout portée sur les lymphocytes T CD4+. L’expression puis la sécretion de la protéine « alarmine » S100A8 permet leur activation via une boucle d’autostimulation en se liant au récepteur membranaire Toll like 4 (TLR4) présent à leur surface. Cette activation induit un état inflammatoire accompagné d’un changement métabolique : une augmentation de la dégradation du glucose (glycolyse). L’activation de cette voie métabolique enclenche alors la production de particules virales infectieuses.
L’activation pharmacologique de la glycolyse ou la stimulation de la molécule de surface TLR4 pourrait permettre d’atteindre ces macrophages réservoirs lors d’une première étape de type « shock-and-kill », c’est-à-dire stimuler la production de virus depuis ces cellules réservoirs cachées pour pouvoir les rendre visibles au système immunitaire qui pourra ainsi les détruire. Ces résultats montrent l’importance de prendre en compte, en plus des lymphocytes T, les macrophages M4 comme réservoirs du VIH-1, et ouvrent la voie à de potentielles stratégies thérapeutiques.
Figure : Macrophage M4 dans un tissu d'urètre de sujet VIH+ sous traitement antiretroviral efficace (reconstruction isosurface 3D). En bleu : noyaux des cellules. En vert : marqueur de macrophages CD68 (immunomarquage). En violet : alarmine S100A8 (immunomarquage) marqueur de macrophages M4. En rouge : l'ARN du VIH (hybridation in situ).
Pour en savoir plus :
S100A8-mediated metabolic adaptation controls HIV-1 persistence 1 in macrophages in vivo.
Fernando Real, Aiwei Zhu, Boxin Huang, Ania Belmellat, Alexis Sennepin, Thomas Vogl, Céline Ransy, Marc Revol, Riccardo Arrigucci, Anne Lombès, Johannes Roth, Maria Laura Gennaro, Frédéric Bouillaud, Sarra Cristofari, Morgane Bomsel
Nature Communications 11 octobre 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-022-33401-x